Kisah dimulai pada tanggal 24 Desember 2012. Seorang prajurit bayaran di Slavia Selatan - tepatnya Edonia - bernama Jake Muller berusaha meloloskan diri dari negara itu akibat serangan bio teroris. Di tengah pelariannya Jake bertemu dengan Sherry Birkin, seorang agen pemerintah dari Division of Security Operations (D.S.O.). Sherry juga merupakan salah satu survivor dari kota Raccon saat tragedi Virus-G tahun 1998 silam.

Pada saat yang sama pasukan Bio-terrorism Security Assessment Alliance (BSAA) dibawah pimpinan Chris Redfield tiba disana. Chris yang kini sudah menjadi seorang kapten membawa sebuah regu termasuk penembak jitu Piers Nivans dan ahli peledak Finn Macaulay. Lewat update yang dilaporkan oleh Finn diketahui bahwa musuh mereka adalah J’avo. Akibat terinfeksi Virus-C membuat J’avo jauh lebih cerdas, kuat dan berbahaya. Mereka bahkan mampu menggunakan senjata api.

Saat menyisir lokasi, Chris dan pasukannya bertemu dengan seorang wanita yang mengaku disandera oleh para J’avo. Wanita yang mengaku bernama Ada Wong itu hanya menipu Chris, karena dia juga bagian dari kelompok teoris Neo Umbrella. Ketika pasukan BSAA lengah, dia menjebak dan menyerang mereka dengan semacam alat yang berisi jarum-jarum virus. Seluruh pasukan kecuali Chris dan Piers berubah menjadi monster.

Chris tidak mampu membunuh monster-monster itu karena teringat bayangan Finn. Setelah sebuah serangan yang membuatnya pingsan, Piers berhasil membawanya menyingkir dari tempat itu. Walau selamat Chris menyalahkan dirinya karena tidak mampu melindungi pasukannya. Dia lalu meninggalkan BSAA dan minum-minum hingga mabuk. Sementara itu, upaya penjemputan Sherry dan Jake oleh BSAA disabotase oleh monster bernama Ustanak. Mereka berdua lalu melarikan diri ke gunung tapi berhasil ditangkap oleh Ada Wong.

Leon ChampaignDi Amerika Serikat - Presiden Amerika Serikat Adam benford berencana mengungkap kebenaran peristiwa Racoon City. Benford telah merencanakan untuk mengungkapkan kepada rakyat Amerika tentang kebenaran di balik Insiden Raccoon City dan keterlibatan pemerintah dengan bio-organik senjata. Derek c simmons salah satu Penasihat Keamanan Nasional Presiden tidak setuju dengan Rencana Benford tsb.karna insiden Raccon city telah menjadi titik kunci untuk penelitian Simmons dalam penggunaan calon bioweapons di seluruh dunia. Simmons telah memperoleh semua informasi yang ia butuhkan dari insiden Raccon city tsb. Dengan demikian, Derek Simmons menggerakkan rencana jahat yang akan menyebabkan kematian presiden .salah satunya menyimpan BOW yg ia ciptakan bernama Lepotitsa yg menyebabkan wabah Outbreak di oak talls selain zombie.
Berawal pada 29Juni 2013 Oaks Tall,USA. Leon s kennedy agen pemerintah AS ,DSO yg ingin memerangi Bioterorism. bersama rekan nya Helena Harper,seorang agen United states secret service (USSS) mantan agen CIA yg juga mencari adiknya Deborah Harper sewaktu wabah C-virus menyerang Oaks tall.mereka berdua terjebak di sebuah Universitas yg bernama Ivy university.mereka mendapati Presiden AS,Alfred benford telah terinfeksi C-virus dan berubah menjadi zombie.Leon pun kemudian menembaknya.dan mereka berdua pun terjebak di dalam Universitas tsb yg terkena wabah C-virus.Leon dan Helena berusaha keluar dari Universitas tsb.namun mereka malah bertemu seorang Pria yg mencari anaknya yg bernama Lizz.Leon dan Helena pun berusaha membantu Pria itu untuk mencari anak Gadisnya.setelah menemukan anak gadisnya dalam keadaan sekarat,Pria tsb membopong tubuh anak nya tsb untuk keluar dari ivy university.mereka berempat pun keluar dari ivy university dengan Lift.namun,di dalam Lift Lizz yg dalam keadaan sekarat malah berubah menjadi zombie dan memakan Ayahnya sendiri.sehingga Leon lagi2 terpakasa membunuh nya. Leon diinformasikan oleh Hunnigan bahwa kota itu telah dikuasai zombi, dan bahwa sekitar 70.000 orang diperkirakan telah terinfeksi c-virus.yg ternyata Cdari sini lah Gamer RE Lover’s bahu mambahu bersama Helena Harper serta bersama survivor lainnya menghadapi wabah outbreak yg terjadi di kota Oaks Tall.zombi beserta mahkluk2 lainnya pun muncul di mana2.peristiwa di Oaks tall hampir mirip2 dengan insiden di Raccon city.yg membedakan dengan Raccon city adalah,bahwa wabah insiden outbreak di Oaks tall di sebabkan oleh BOW yg bernama Lepotitsa.monster yg di ciptakan dari C-virus ini mengeluarkan Racun gas yg menyatu dengan udara.dengan menghirup udara tsb semua orang akan bermutasi menjadi zombie.di balik insiden tsb Carla Radames lah orang yg bertanggung jawab atas semuanya.ia yg menemukan dan menciptakan C-virus.ia seorang peneliti jenius yg bekerjasama dengan Derek c simmons.Leon dan Helena pun berhasil keluar dari Oaks tall dan menuju ke arah Katerdal oaks tall. mereka berdua menuju ke Laboratorium bawah tanah Katerdal untuk mencari Deborah Harper.namun Helena mendapati adiknya tsb tengah sekarat dan sempat menolongnya bersama Leon untuk keluar dari tempat tsb.namun rupanya Deborah terinfeksi C-virus sehingga bermutasi menjadi Monster.sehingga pertempuran melawan Deborah pun di mulai.tiba2 saja Ada wong datang membantu Leon dan Helena melawan Deborah yg bermutasi.setelah Deborah berhasil di kalahkan,Derek c simmons memberi tahu dari kontak nya leon bahwa ia lah tersangka utama pembunuhan Presiden.
Leon dan Helena pun berhasil keluar dari Oaks tall .dari kejauhan mereka menyaksikan Nuklir menseterilkan Oaks tall,seperti halnya Nuklir manghancurkan Raccon city.Singkat cerita di akhir Campaign Leon dan Helena mengejar Derek sampai ke Lanshiang,China. Dan mereka menghadapi Derek c simmons yg sudah terinfeksi C-virus yg baru saja virus tsb di tingkatkan oleh Carla dari atas menara Gedung. sedang bertarung melawan Ada wong.ia berubah menjadi Mahkluk yg mengerikan.dalam pertempuran ini Leon dan Helena menolong Ada wong untuk melawan Derek c simmons yg sudah bermutasi.Ada wong berhasil membunuh Derek c simmons dengan menancapkan anak panah ke tubuh Derek.dan menjatuhkan dari atas gedung ke bawah. Setelah itu kemudian Ada pergi begitu saja.tapi Leon masih bingung apakah itu benar2 Ada wong.sebelumnya Chriss mengabarkan kepada Leon bahwa Ada wong telah Tewas (Campaign Chriss).sebelum pergi Leon masih belum yakin bahwa itu adalah Ada wong .sehingga Leon pun bertanya “siapa kamu?”, “mengapa kamu menolong semua orang?”.Ada pun diam sejenak.dia kemudian hanya mengirim pesan suara kepada alat komunikasinya Leon. “see you down the Road, Leon”cuplikan terakhir pesan suara yg di kirim Ada wong untuk Leon.kemudian Ada pun pergi meninggalkan Leon.
Leon dan Helena lalu pergi menuju ke Helikopter yg di tinggalkan Ada wong di atas gedung.namun tanpa di sangka lagi2 Derek c simmons masih hidup.kali ini dia bermutasi menjadi Monster serangga Raksasa dan mendekati Helikopter yg sedang di tuju Leon.sekali lagi Leon dan Helena pun berhasil mengalahkannya dengan Rocket launcher yg di tinggalkan Ada wong.setelah di kalahkan ,Derek pun kembali ke tubuh aslinya dan jatuh ke bawah,serta tubuhnya tertancap obelisk di halaman di tengah menara.ironisnya darahnya Derek membentuk Logo Umbrella corporation.setelah itu Helena dan Leon pun pergi dengan Helikopter.